Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole sử dụng tác nhân trực tiếp trifluoromethyl

TÓM TẮT:

Nghiên cứu dẫn xuất trifluoromethyl indole được tổng hợp bằng phương pháp gắn trực tiếp nhóm trifluoromethyl vào 2-phenylindole, dùng xúc tác vật liệu khung cơ kim dưới điều kiện gia nhiệt thông thường có sử dụng natri trifluoromethylsulfinate làm nguồn cung cấp gốc trifluoromethyl và tert-butyl hydroperoxide như chất oxy hóa. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng được tiến hành nghiên cứu bao gồm: Ảnh các loại MOFs, ảnh hưởng của dung môi, ảnh hưởng các loại chất oxy hóa và ảnh hưởng của thời gian. Kết quả khảo sát cho thấy phản ứng sử dụng Cu₂(BPDC)₂bby làm xúc tác tạo ra sản phẩm 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole với hiệu suất cao nhất là 80%. Chất oxy hóa tert-butyl hydroperoxide tạo ra sản phẩm ứng với hiệu suất 72%, cao hơn so với các chất oxy hóa còn lại. Hiệu suất của phản ứng tăng lên khi thời gian phản ứng tăng và đạt cân bằng vào khoảng 16h với hiệu suất 80%. Cấu trúc của sản phẩm 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole được xác định bằng phương pháp ¹H NMR, ¹³C NMR và ¹⁹F NMR.

Từ khóa: MOFs, indole, 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole, chất oxy hóa.

1. Đặt vấn đề

Nhóm trifluoromethyl là một trong những thành phần chính của ngành hóa dược và hóa chất nông nghiệp [1]. Đây là nhóm chức có độ âm điện cao và có kích thước lớn hơn nhóm methyl, thường được sử dụng trong lĩnh vực hóa dược để tạo ra những thay đổi đáng kể về đặc tính cho thuốc như một loại biệt dược, một số đặc tính có thể kể đến như tính thẩm thấu cao, tương tác với phối tử trong protein tốt, thay đổi tính chất vật lý, hóa học đồng thời làm ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học của protein [2-3].

Indole là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm, có cấu trúc gồm vòng benzen 6 cạnh hợp nhất với một vòng pyrrole, các dẫn xuất của indole là những hợp chất tiêu biểu nhất nhờ hoạt tính sinh học của chúng. Các hoạt tính sinh học điển hình của các dẫn xuất này đã được phát hiện bao gồm: chống viêm, giảm đau, kháng nấm, chống ung thư, chống oxy hóa, kháng khuẩn, chống đái tháo đường, chống trầm cảm cũng như là chất đối kháng thụ thể [4]. Một số hoạt tính sinh học quan trọng kể đến của 2-arylindoles và các dẫn xuất của chúng đã được nghiên cứu và báo cáo trong 2 thập kỷ qua, bao gồm: Chất kháng khuẩn và kháng nấm [5], chất ức chế phát triển tế bào ung thư và khối u [6],… việc gắn kết flo hay nhóm chức chứa flo vào cấu trúc của vòng indole để tăng hoạt tính sinh học đang ngày càng được chú ý. Một số nghiên cứu trước đây cho thấy, sự xuất hiện của flo trong nhóm chức của hợp chất hữu cơ có những tác động tích cực đến hoạt tính sinh học. Một số nghiên cứu đã chứng minh điều này, chẳng hạn như: 3-(2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl) indole có khả năng ức chế hai loại Escherichia coli và Staphylococcus aureus được công bố bởi Hiari và nhóm cộng sự [7].

Các phương pháp đã được sử dụng cho những nghiên cứu trước nhằm tạo dẫn xuất indole bao gồm: Xúc tác kim loại, xúc tác quang, siêu âm,... Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm nhất định, bên cạnh đó vẫn còn tồn tại một số nhược điểm.

Nghiên cứu với mục đích tìm ra một phương pháp mới để tạo dẫn xuất indole nhằm thay thế phương pháp cũ với những đặc tính tối ưu hơn về chi phí, điều kiện thuận lợi, thân thiện với môi trường và hiệu suất cao. Trong bài viết này, xúc tác MOFs kết hợp với tác nhân oxy hóa được sử dụng cho phản ứng 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole từ indole và natri trifluoromethylsulfinate đã được tiến hành nghiên cứu.

2. Phương pháp thực nghiệm

2.1. Hóa chất

Tất cả các thuốc thử, nguyên liệu và dung môi có độ tinh khiết hóa học đều được mua từ Sigma-Aldrich, Acros, Xilong, Chemsol, Himedia và được sử dụng mà không cần tinh chế thêm.

2.2. Tổng hợp

Phản ứng tạo thành 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole từ indole và natri trifluoromethylsulfinate được mô tả cơ bản như sau: 2-phenyl indole (9,6 mg, 0,05 mmol), natri trifluoromethylsulfinate (15,5 mg, 0,1 mmol) và tert-butyl hydroperoxide, 70% trong nước (32,3 mg, 0,25 mmol), và 10% MOFs  được đưa vào lọ có nắp vặn 8 mL theo thứ tự tương ứng. Sau đó, 2 mL dimethyl sulfoxit được thêm vào làm dung môi. Hỗn hợp được khuấy liên tục trong 2 giờ ở nhiệt độ phòng. Sau khi phản ứng hoàn thành, hỗn hợp được làm lạnh đến nhiệt độ phòng và diphenyl ether (8,5 mg, 0,05 mmol) được thêm vào làm chất nội chuẩn để xác định hiệu suất sắc ký khí. Hỗn hợp thu được này được chiết bằng 3 mL ethyl acetate và 1 mL nước. Sau khi tách pha hữu cơ và làm khô bằng Na₂SO₄ khan, sản phẩm được phân tích bằng sắc ký khí (GC-FID và GC-MS).

Để tinh sạch sản phẩm, hỗn hợp thô được cô đặc trong thiết bị cô quay và sau đó được tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel, sử dụng dung môi n-hexan: etyl axetat (9:1) làm chất rửa giải để thu được sản phẩm, 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indol.

Hình 1: Phương trình phản ứng tổng hợp trifluoromethylate

2-phenyl indole sử dụng xúc tác MOFs

2.3. Phương pháp phân tích

Các phép phân tích sắc ký khí (GC) được thực hiện bằng cách sử dụng thiết bị Agilent 7890 GC với đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID). Chương trình nhiệt độ để phân tích GC như sau: Giữ mẫu ở 100^oC trong 1 phút, sau đó gia nhiệt từ 100^oC đến 180^oC với tốc độ 30^oC/phút và giữ mẫu ở 180^oC trong 1 phút. Cuối cùng, các mẫu được gia nhiệt từ 180^oC đến 280^oC ở tốc độ 40^oC/phút và giữ ở 280^oC trong 8,5 phút. Diphenyl ete được sử dụng làm chất chuẩn nội để tính hiệu suất phản ứng.

Các phép phân tích GC-MS được phân tích trên máy Shimadzu GCMS-QP2010Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài = 30 m, đường kính trong = 0,25 mm và độ dày màng = 0,25 μm). Chương trình nhiệt độ để phân tích GC-MS giữ mẫu ở 100^oC trong 2 phút; gia nhiệt mẫu từ 100 đến 280^oC với tốc độ 4,5^oC/ phút và giữ ở 280^oC trong 10 phút. Nhiệt độ đầu vào được đặt không đổi ở 280^oC. Phổ MS được so sánh với phổ thu thập trong thư viện NIST.

3. Kết quả nghiên cứu

3.1. Ảnh hưởng các loại MOFs lên hiệu phản ứng

Phản ứng khảo sát khả năng xúc tác của các vật liệu khung cơ kim khác nhau bao gồm: MOF-199, CuBDCbby, MOF-74, Cu₂(BPDC)₂bby, MOF-74, MOF-808, ZIF-8 và ZIF-11 lên hiệu suất tạo thành 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole được thực hiện với tác chất gồm 2-phenylindole (1 eq. = 0.05 mmol), natri trifluoromethylsulfinate (2 eq. = 0.1 mmol), t-butyl hydroperoxide và 10 mol% xúc tác. Kết quả cho thấy, khả năng xúc tác cho phản ứng tạo 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole thay đổi theo từng MOFs. Đặc biệt, khi sử dụng các vật MOFs tâm đồng như MOF-199, Cu₂(BPDC)₂bby và CuBDCbby làm xúc tác thì cho hiệu suất phản ứng tốt hơn so với các xúc tác khác. Hiệu suất phản ứng cao nhất đạt 80% với Cu₂(BPDC)₂bby. Do đó, Cu₂(BPDC)₂bby được chọn làm xúc tác để nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tiếp theo.

Hình 2: Ảnh hưởng của MOFs khác nhau lên hiệu suất phản ứng

3.2. Ảnh hưởng của dung môi lên hiệu phản ứng

Đối với các phản ứng sử dụng kim loại chuyển tiếp làm xúc tác, dung môi cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình hòa tan các tác chất và tạo điều kiện cho phản ứng diễn ra. Trong nhiều trường hợp, sự thay đổi dung môi phản ứng làm tăng hoặc giảm đáng kể hiệu suất phản ứng, tùy thuộc vào tính chất của chất xúc tác rắn [8, 9]. Vì vậy, yếu tố đầu tiên tiến hành khảo sát là việc lựa chọn dung môi thích hợp cho phản ứng tổng hợp 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole sử dụng Cu₂(BPDC)₂bby làm xúc tác.

Kết quả khảo sát cho thấy, các dung môi phân cực aprotic như DMSO cho hiệu suất cao hơn (72%) so với dung môi phân cực protic như nước (4.2%). Điều này được giải thích là do các dung môi phân cực protic có khả năng thực hiện rất kém với phản ứng trifluoromethyl hóa.

Hình 3: Ảnh hưởng của MOFs khác nhau lên hiệu suất phản ứng

3.3. Ảnh hưởng chất oxy hóa lên hiệu phản ứng

Chất oxy hóa đóng vai trò quan trọng đối với việc hình thành tác nhân gốc trifluoromethyl từ natri triflinat (CF₃SO₂Na). Cho đến nay, một số hệ xúc tác đã được nghiên cứu và thành công trong việc tạo ra các gốc trifluoromethyl từ natri triflinat như sử dụng I₂O₅, kali persulfat hoặc butyl peroxide [10].

Trong nghiên cứu này, hiệu suất hình thành sản phẩm 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole được thực hiện với các chất oxy hóa khác nhau bao gồm: I₂O₅, Na₂S₂O₈, TBHP và DTBP. Kết quả cho thấy, tert-butyl hydroperoxide cho hiệu suất cao (72%) cho phản ứng trifluoromethylation of 2-phenylindole sau đó là Na₂S₂O₈.

Hình 4: Ảnh hưởng của chất oxy hóa khác nhau lên hiệu suất phản ứng

3.4. Ảnh hưởng của thời gian lên hiệu phản ứng

Thời gian cũng là yếu tố quan trọng liên quan đến hiệu suất của phản ứng. Theo đó, phản ứng được thực hiện với các điều kiện tối ưu, tại nhiệt độ phòng và các khoảng thời gian tăng dần từ 0.5h cho đến 28h. Như được mô tả trong Hình 5, hiệu suất của sản phẩm tăng đáng kể từ 12.3% sau khi phản ứng trong 0.5h lên 80% sau 16h. Sau đó, việc kéo dài thời gian phản ứng là không cần thiết vì hiệu suất của sản phẩm tăng không đáng kể.

Hình 5: Ảnh hưởng của thời gian lên hiệu suất phản ứng

Sản phẩm sau phản ứng được đem tinh sạch bằng sắc ký cột với dung môi rửa giải là n-hexane ethyl acetate (9:1) thu được sản phẩm 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole là chất rắn có màu vàng. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng phương pháp ¹H NMR, ¹³C NMR và ¹⁹F NMR.  ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ 8.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.41 (s, 3H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 2H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃), δ 138.56, 134.90, 131.11, 129.38, 129.05, 128.67, 125.80, 125.63 và ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃), δ 52.92.

4. KẾT LUẬN

Nghiên cứu đã thành công trong việc đưa nhóm trifluoromethyl vào 2-phenyl indole, với hiệu suất cao nhất là 80%. Tỷ lệ mol của 2-phenyl indole với natri trifluoromethanesulfinate là 1:2, và 5 với TBHP (70% trong H2O), 2 mL DMSO và xúc tác MOF 10%, tại nhiệt độ phòng, trong không khí với thời gian 16h. Hiệu suất của phản ứng tạo 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole tăng dần khi tăng thời gian phản ứng và phụ thuộc vào dung môi phân cực aprotic và protic. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng các phương pháp ¹H NMR, ¹³C NMR và ¹⁹F NMR.

 

LỜI CẢM ƠN:

Nghiên cứu này do Trường Đại học Công nghiệp Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh bảo trợ và cấp kinh phí theo Hợp đồng số 45/HĐ-DCT (2019).

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1. P. Mario, and R. Ciriminna. (2005). New fluorinated functional materials. Journal of Materials Chemistry, 4981-4991.
2. R. Sudipta, et al. (2011). Trifluoromethylation of aryl and heteroaryl halides. Tetrahedron, 2161-2195.
3. B. Hans - Joachim, et al. (2004). Fluorine in medicinal chemistry. ChemBioChem, 637-643.

 4. S. Biswal, et al. (2012). Indole: the molecule of diverse biological activities. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 1-6.

5. C. Leboho, et al. (2009). The synthesis of 2-and 3-aryl indoles and 1, 3, 4, 5-tetrahydropyrano [4, 3-b] indoles and their antibacterial and antifungal activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 4948-4951.
6. D. Kaufmann, et al. (2007). Antimitotic activities of 2-phenylindole-3-carbaldehydes in human breast cancer cells. Bioorganic & medicinal chemistry, 5122-5136.
7. M. Al-Hiari, et al. (2006). Synthesis and antibacterial activity of some substituted 3-(aryl)-and 3-(heteroaryl) indoles. Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly, 243-248.
8. X. Zhang, W. Jian, and W. Zehong. (2015). New reagent for highly efficient synthesis of trifluoromethyl-substituted arenes and heteroarenes. Organic letters, 2086-2089.
9. Y. Yoshishiko, E. Ohkubo and M. Shibuya. (2017). Synthesis of 3‐Aryl‐2‐(trifluoromethyl) indoles via Copper‐Catalyzed Hydroarylation and Subsequent Cadogan Cyclization. Advanced Synthesis& Catalysis, 1747-1751.
10. L. Zhang, Z. Li, and Z. Liu. (2014). A Free-Radical Cascade Trifluoromethylation/Cyclization of N-Arylmethacrylamides and Enynes with Sodium Trifluoromethanesulfinate and Iodine Pentoxide. Organic letters, 3688-3691.

 

A STUDY ON THE SYNTHESIS OF 2-PHENYL-3- (TRIFLUOROMETHYL) -1H-INDOLE WITH THE USE OF TRIFLUOROMETHYL GROUP

PhD. NGUYEN THI HONG ANH

Ho Chi Minh City University of Food Industry

ABSTRACT:

In this study, trifluoromethyl indole was synthesized by directly attaching trifluoromethyl group to 2-phenylindole catalyzed by using Metal-organic frameworks (MOFs) under normal heating conditions with the use of sodium trifluoromethylsulfinate as the source of trifluoromethyl and tert-butyl hydroperoxide as an oxidizing agent. This study examines the factors affecting the reaction conversion including the types of MOFs, solvents, oxidizing agents and the reaction time. The study’s results show that the use of Cu₂(BPDC)₂bby to produce 2-phenyl-3- (trifluoromethyl)-1H-indole has the highest reaction conversion of 80%. The use of tert-butyl hydroperoxide has the reaction conversion of 72%, higher than the reaction conversion of other oxidizing agents. In addition, if the reaction time is prolonged, the reaction conversion will increase and reach the equilibrium point of 80% after 16 hours. In this study, the structure of 2-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-indole is determined by ¹H NMR, ¹³C NMR and ¹⁹F NMR.

Keywords: MOFs, indole, 2-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole, oxidant.

[Tạp chí Công Thương - Các kết quả nghiên cứu khoa học và ứng dụng công nghệ, 

Số 28, tháng 12 năm 2021]